fbpx

مسار ثانٍ في الخلايا لـ SARS-CoV-2: الفهم الجديد لبروتين neuropilin-1 يمكن أن يسرع من أبحاث اللقاح

يجب أن يرتبط بروتين Spike الموجود على سطح SARS-CoV-2 بالبروتينات الموجودة على سطح الخلايا البشرية لإحداث العدوى.
KTSDESIGN / مكتبة الصور العلمية / صور غيتي

راجيش خانا، جامعة أريزونا وأوبين موتال، جامعة أريزونا

عندما يتعلق الأمر بكيفية غزو الفيروس التاجي لخلية، فإن رقصة التانغو تتطلب ثلاثة. بدأت الرقصة بمُستقبِلات ACE2، وهو بروتين موجود على الخلايا البشرية يسمح لـ SARS-CoV-2 ، الفيروس المسبب لـ COVID-19، بالدخول وإصابة الخلية. لكن الآن أدخل شريكاً جديداً في الرقص – بروتين آخر – موجود في الخلايا البشرية. هذا التانغو المكون من ثلاثة بروتينات – اثنان من البشر والآخر فيروسي – يعزز قدرة السارس- CoV-2 على دخول الخلايا البشرية، والتكاثر والتسبب في المرض.

تسبب COVID-19 في شل أنظمة الرعاية الصحية والاقتصادات في جميع أنحاء العالم. وتبذل جهود استثنائية لتطوير اللقاحات وغيرها من العلاجات لمكافحة هذا الفيروس. ولكن لكي تنجح هذه الجهود، فإن فهم كيفية دخول الفيروس للخلايا أمر بالغ الأهمية. تحقيقًا لهذه الغاية ، في ورقتين بحثيتين نُشرتا في مجلة Science، اكتشف فريقان بشكل مستقل أن بروتينًا يسمى مستقبلات neuropilin-1 هو مدخل بديل لـ SARS-CoV-2 للدخول وإصابة الخلايا البشرية. يعد هذا إنجازاً كبيراً ومفاجأة، لأن العلماء اعتقدوا أن Neuropilin-1 لعب أدواراً في مساعدة الخلايا العصبية على إجراء الاتصالات الصحيحة والمساعدة في نمو الأوعية الدموية. وقبل هذا البحث الجديد، لم يشك احد فى انneuropilin-1 يمكن ان يكون باباً لدخول SARS-CoV-2 الى الجهاز العصبى .

زملائي و كنت مفتونة بشكل خاص بهذه التقارير، لأننا كعلماء أعصاب يدرسون كيفية تفعيل إشارات الألم ونقلها إلى الدماغ ، كنا أيضاً نبحث في نشاط neuropilin-1. في ورقة حديثة أظهر فريقنا كيف أن neuropilin-1 مشارك في إشارات الألم وكيف أنه، عندما يرتبط به فيروس SARS-CoV-2 ، فإنه يمنع انتقال الألم ويخففه. ويظهر العمل الجديد أن نيوبيلين-1 هو مدخل مستقل لفيروس COVID-19 لإصابة الخلايا. يوفر هذا الاكتشاف رؤى قد تكشف عن طرق لمنع الفيروس.

Neuropilin-1 يساعد السارس-CoV-2 في الدخول

في هذه الصورة يمثل المربع خلية بشرية والكائن الأخضر هو SARS-CoV-2. يرتبط بروتين Spike الموجود على فيروس COVID-19 بمستقبل البروتين ACE2 (الوردي) ويصيب الخلايا البشرية.
جامعة بريستول، CC BY-ND
يرتبط بروتين Spike الموجودعلى فيروس COVID-19 بكل من المستقبلات البروتينية ACE2 (الوردي) و neuropilin-1 (أصفر) الموجودة على نفس الخلية البشرية.
جامعة بريستول، CC BY-ND
عندما يرتبط بروتين Spike الموجود على فيروس COVID-19 (باللون الأخضر) بكل من بروتينات ACE2 (الوردي) وبروتينات neuropilin-1 (الصفراء) الموجودة على نفس الخلية البشرية ، يكون الفيروس قادراً على إصابة العديد من الخلايا.
جامعة بريستول، CC BY-ND

يسمح البروتين السمى Spike الموجود على السطح الخارجي لـ SARS-CoV-2 لهذا الفيروس بالارتباط بمستقبلات البروتين في الخلايا البشرية. امع إدراك أن قطعة صغيرة من Spike كانت مشابهة لمناطق تسلسل البروتين البشري المعروف لربط لمستقبلات الخلايا العصبية، أدرك كلا فريقي البحث أن البروتين neuropilin-1 قد يكون حاسماً لإصابة الخلايا.

باستخدام تقنية تسمى التصوير البلوري بالأشعة السينية، والتيي تمح للباحثين برؤية الهيكل ثلاثي الأبعاد لبروتين Spike بدقة الذرات الفردية، بالإضافة إلى أساليب كيميائية حيوية أخرى، أظهر جيمس ل. دالي من جامعة بريستول وزملاؤه أن هذا التسلسل القصير من Spike ملتصق على neuropilin-1.

في التجارب المختبرية، كان فيروس SARS-CoV-2 قادراً على إصابة عدد أقل من الخلايا البشرية التي تفتقر إلى neuropilin-1.

في الخلايا التي تحتوي على كل من بروتينات ACE2 و neuropilin-1 ، كانت عدوى SARS-CoV-2 أكبر مقارنة بالخلايا ذات “المدخل” وحده.

وأظهر دالي وزملاؤه أن SARS-CoV-2 كان قادراً على إصابة عدد أقل من الخلايا إذا استخدموا جزيئاً صغيراً يسمى EG00229 أو أجساماً مضادة لمنع وصول بروتين Spike إلى neuropilin-1.

يوضح هذا كيف يسمح neuropilin-1 لـ SARS-CoV-2 بإصابة الخلايا. التصديق: جامعة بريستول.

مستقبلات Neuropilin-1 تساعد الفيروس على إصابة الخلايا

وباستخدام أساليب مماثلة، توصل فريق بقيادة باحثين ألمان وفنلنديين إلى نفس الاستنتاجات التي توصلت إليها الدراسة الأولى. وعلى وجه التحديد، أظهر هذا الفريق أنneuropilin-1 كان حاسماً بالنسبة لفيروس SARS-CoV-2 لدخول الخلايا واصابتها.

وباستخدام جسم مضاد لمنع منطقة واحدة من بروتين مستقبلات نيوبيلين-1، أظهر الباحثون أن مرض سارس-2-2 الذي تم حصاده من مرضى COVID-19 لا يمكن أن يصيب الخلايا.

في تجربة أخرى ، قام Ludovico Cantuti-Castelvetri من جامعة ميونيخ التقنية وزملاؤه بإلصاق جزيئات الفضة ببروتينات Spike الاصطناعية والتي صنعت في المختبر ووجدوا أن هذه الجسيمات كانت قادرة على دخول الخلايا التي تحملneuropilin-1 على أسطحها. عندما أجروا نفس التجارب على الفئران الحية ، وجدوا أن جزيئات الفضة دخلت الخلايا المبطنة للأنف. فوجئ الباحثون عندما اكتشفوا أن بروتين Spike يمكن أن يدخل الخلايا العصبية والأوعية الدموية داخل الدماغ.

باستخدام الأنسجة المأخوذة من تشريح الجثث البشرية، لاحظ كانتوتي كاستلفيتري وزملاؤه أن neuropilin-1 كان موجوداً في الخلايا المبطنة للممرات التنفسية والأنفية البشرية، بينما لم يكن بروتين ACE2 موجوداً.. وهذا يدل على أن neuropilin-1 يوفر مدخل مستقل لفيروس COVID-19 لإصابة الخلايا.

وعلاوة على ذلك، كانت الخلايا المبطنة للممرات الأنفية من مرضى COVID-19 والتي كانت إيجابية بالنسبة neuropilin-1 إيجابية أيضًا لبروتين Spike . أكدت هذه النتائج أن Spike يستخدم بروتين neuropilin-1 لإصابة الخلايا البشرية في مناطق الجسم التي لا يوجد فيها ACE2.

يمكن لـ Neuropilin-1 منع الفيروسات والسرطان والألم

يمنع بروتين Spike في الفيروس عامل النمو البطاني الوعائي البشري A – VEGF-A (الأخضر) – من التفاعل مع neuropilin-1 على الخلايا البشرية، وبالتالي يحجب إشارات الألم.
الدكتور سامانثا بيريز ميلر، CC BY – ND

في اكتشاف مفاجئ ذكرت مؤخرا من قبل مختبرنا، وجدنا أن بروتين سبايك في SARS-CoV-2 له تأثير تخفيف الألم. والأكثر إثارة للدهشة هو اكتشاف أن هذا التسكين للألم يشارك مستقبل neuropilin 1

أثبتنا أن Spike منع بروتين من الارتباط إلى neuropilin-1، مما أدى إلى حجب إشارات الألم وتخفيف الآلام. وذلك لأنه عندما يرتبط هذا البروتين، المسمى بعامل النمو البطانيي الوعائي (A (VEGF-A – الذي تنتجه العديد من الخلايا في الجسم – إلى neuropilin-1 في ظل الظروف العادية, فإنه يبدأ عملية ارسال إشارات الألم من قبل الخلايا العصبية المثيرة التي تنقل رسائل الألم.

لذا، كشف لنا الفيروس عن هدف جديد محتمل – مستقبلاتneuropilin-1 – للتحكم في الألم المزمن. الآن إذا استطعنا فك كيف يساهم neuropilin-1 في إشارات الألم، سنكون قادرين على استهدافه لتصميم طرق لمنع الألم.

في مختبرنا، نستفيد الآن من كيفية مشاركة Spike لـ neuropilin-1 لتصميم مثبطات جديدة للألم. في هذا التقرير على preprint server BioRxiv، حددنا سلسلة من المركبات الجديدة التي ترتبط بـ neuropilin-1 بطريقة تحاكي Spike. هذه الجزيئات لديها القدرة على التدخل في وظيفة neuropilin-1 بما في ذلك دخول فيروس SARS-CoV-2 ومنع إشارات الألم وحتى نمو السرطان.

المزيد من شركاء الرقص في المستقبل

حولت الدراسات التي أجراها دالي وزملاؤه وكانتوتي كاستلفيتري وزملاؤنا تركيزنا الجماعي إلى neuropilin-1 كهدف جديد محتمل لعلاجات COVID-19.

[معرفة عميقة يوميا. اشترك في النشرة الإخبارية للمحادثة.]

هذه الدراسات لها أيضا آثار على تطوير اللقاحات ضد بروتين Spike . ربما يكون التأثير الأكثر أهمية هو أنه يجب استهداف منطقة ارتباط neuropilin-1 في Spike للوقاية من COVID-19. ونظراً لأن عدداً من الفيروسات البشرية الأخرى، بما في ذلك الإيبولا وفيروس نقص المناعة البشرية -1 وسلالات شديدة الضراوة من إنفلونزا الطيور، تشترك أيضًا في هذا التسلسل المميز لـ Spike، فقد يكون neuropilin-1 وسيطًا مختلطاً لدخول الفيروس.

ولكن يبدو أن التانغو لم ينته بعد. وقد ظهر المزيد من شركاء الرقص. كما ثبت أن PIKFyve kinase وD147 – وهما نوعان من البروتينات- يثبت أيضًا أنهما يربطان Spike ويسهلان الدخول الفيروسي. ما إذا كان هؤلاء الشركاء الجدد يحتلون مركز الصدارة أو يلعبون دور الكمان الثاني لـ ACE2 و Neuropilin-1 لا يزال يتعين عليناان نرى.المحادثة

راجيش خانا، أستاذ علم الصيدلة، جامعة أريزونا وأوبين مولت،أستاذ مساعد باحث في علم الصيدلة، جامعة أريزونا

يتم إعادة نشر هذه المقالة من شبكة The Conversation تحت ترخيص المشاع الإبداعي. قراءة المادة الأصلية.